Tuż przed śniadaniem rano 11 marca szeregowiec Albert Gitchell z armii USA zgłasza się do szpitala w Fort Riley w stanie Kansas, skarżąc się na podobne do przeziębienia objawy bólu gardła, gorączki i bólu głowy. Do południa ponad 100 innych żołnierzy zgłosiło podobne objawy, co oznacza pierwsze przypadki historycznej epidemii grypy w 1918 r. Grypa ostatecznie zabiłaby 675 000 Amerykanów i ponad 20 milionów ludzi (niektórzy uważają, że ogółem może to być być bliżej 40 milionów) na całym świecie, okazując się znacznie bardziej śmiercionośną siłą niż nawet pierwsza wojna światowa.
Początkowy wybuch choroby, zgłoszony w marcu w Fort Riley, nastąpił po podobnym wybuchu w obozach wojskowych i więzieniach w różnych regionach kraju. Choroba wkrótce dotarła do Europy wraz z amerykańskimi żołnierzami zmierzającymi do pomocy aliantom na polach bitew we Francji. (Tylko w marcu 1918 r. 84 000 amerykańskich żołnierzy skierowało się przez Atlantyk; kolejne 118 000 podążyło za nimi w następnym miesiącu.) Po przybyciu na drugi kontynent grypa nie wykazywała oznak zmniejszenia: w czerwcu odnotowano 31 000 przypadków w Wielkiej Brytanii. Choroba została wkrótce nazwana hiszpańską grypą z powodu szokująco dużej liczby zgonów w Hiszpanii (około 8 milionów, zgłoszono) po pierwszej epidemii w maju 1918 roku.
Grypa nie okazała litości dla kombatantów po obu stronach okopów. Latem pierwsza fala epidemii uderzyła w siły niemieckie na froncie zachodnim, gdzie prowadzili ostatnią, bezbronną ofensywę, która miałaby decydować o wyniku wojny. Miało to znaczący wpływ na już osłabione morale żołnierza niemieckiego dowódcy armii, księcia Rupprechta, który napisał 3 sierpnia: słabe zapasy, ciężkie straty i pogłębiająca się grypa głęboko deprymują duchy ludzi w III Dywizji Piechoty. Tymczasem grypa rozprzestrzeniała się szybko poza granice Europy Zachodniej, ze względu na wyjątkowo wysoką zjadliwość i masowy transport ludzi na lądzie i na pokładzie statku w wyniku działań wojennych. Do końca lata odnotowano wiele przypadków w Rosji, Afryce Północnej i Indiach; Chiny, Japonia, Filipiny, a nawet Nowa Zelandia również w końcu padłyby ofiarą.
Wielka Wojna zakończyła się 11 listopada, ale grypa nadal siała spustoszenie na arenie międzynarodowej, wybuchając ponownie w Stanach Zjednoczonych jeszcze bardziej okrutną falą wraz z powrotem żołnierzy z wojny i ostatecznie zarażając około 28 procent populacji kraju, zanim w końcu zgasła na zewnątrz. W numerze z 28 grudnia 1918 r. Amerykańskie Stowarzyszenie Medyczne potwierdziło koniec jednego doniosłego konfliktu i wezwało do przyjęcia nowego wyzwania, stwierdzając, że nauki medyczne przez cztery i pół roku poświęciły się postawieniu mężczyzn na linii ognia i trzymanie ich tam. Teraz musi się z całą mocą walczyć z największym wrogiem wszystkich chorób zakaźnych.
