Rok po tym, jak Stany Zjednoczone podwoiły swoje terytorium dzięki zakupowi w Luizjanie, wyprawa Lewisa i Clarka opuszcza St. Louis w stanie Missouri z misją eksploracji północnego zachodu od rzeki Missisipi do Oceanu Spokojnego.

Jeszcze zanim rząd USA zakończył negocjacje w sprawie zakupu z Francją, prezydent Thomas Jefferson zlecił swojemu prywatnemu sekretarzowi Meriwether Lewisowi i Williamowi Clarkowi, kapitanowi armii, poprowadzenie wyprawy na teren dzisiejszego północno-zachodniego Stanów Zjednoczonych. 14 maja „Corps of Discovery”, w którym bierze udział około 45 mężczyzn (choć tylko około 33 mężczyzn odbyłoby całą podróż), opuścił St. Louis do amerykańskiego wnętrza.

Wyprawa płynęła w górę rzeki Missouri w kilu długości 55 stóp i dwóch mniejszych łodziach. W listopadzie Toussaint Charbonneau, francusko-kanadyjski handlarz futrami w towarzystwie swojej młodej indiańskiej żony Sacagawea, dołączył do wyprawy jako tłumacz. Grupa zimowała w dzisiejszej Północnej Dakocie, po czym wkroczyła do dzisiejszej Montany, gdzie po raz pierwszy zobaczyła Góry Skaliste. Po drugiej stronie Podziału Kontynentalnego spotkali ich plemię Sacagawea, Indianie Shoshone, którzy sprzedali je koniom na podróż przez góry Bitterroot. Po przepłynięciu kajakami niebezpiecznymi bystrzami rzek Clearwater i Snake, badacze dotarli do spokoju rzeki Columbia, która zaprowadziła ich do morza. 8 listopada 1805 r. Wyprawa dotarła do Oceanu Spokojnego, pierwszych europejskich odkrywców, którzy zrobili to drogą lądową ze wschodu. Po przerwie na zimę odkrywcy rozpoczęli długą podróż z powrotem do St. Louis.

23 września 1806 roku, po prawie dwóch i pół roku, wyprawa powróciła do miasta, przynosząc bogactwo informacji na temat w dużej mierze niezbadanego regionu, a także cenne roszczenia Stanów Zjednoczonych do terytorium Oregon.